簡介

調(diào)試和確認(rèn)是一個驗證過程，是將系統(tǒng)投入使用并證明其在設(shè)定規(guī)程的不同條件下運轉(zhuǎn)時始終能生產(chǎn)合格水質(zhì)的過程。雖然在一個項目進(jìn)步表中可以將調(diào)試和確認(rèn)分離開，但本質(zhì)上它們是一個連續(xù)過程。

本指南中不討論調(diào)試和確認(rèn)期間的特定活動和過程。這些在一個單獨關(guān)于調(diào)試和確認(rèn)的ISPE基線?指南中會有所考慮，并且制藥用水系統(tǒng)也在各處被用作例子。關(guān)鍵概念總結(jié)如下：

a) 鑒于活動它們涉及的相互依賴性，操作、工程、調(diào)試和驗證人員之間的溝通、計劃和協(xié)調(diào)將能及時且低本高效地完成。

b) 嵌入的每個系統(tǒng)組件都應(yīng)當(dāng)符合計劃和規(guī)定，并且應(yīng)當(dāng)由具有資質(zhì)的人員檢查測試并用文件記實。這些活動以及編制的支持文件都應(yīng)當(dāng)按照良好工程規(guī)范（GEP）進(jìn)行規(guī)定。

c)GEP為所有系統(tǒng)和設(shè)備推薦了最低級別的文件，包括設(shè)計、裝配、供應(yīng)商測試、建造、現(xiàn)場檢查及調(diào)試。如果這些文件都經(jīng)適當(dāng)?shù)挠媱?、組織及認(rèn)可，那么它們就可以整合成確認(rèn)支持文件，從面避免了重復(fù)，節(jié)省了時間和金錢。

d) 在設(shè)計階段初期就應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定出設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)和文件要求，從而確保目的明確，計劃適當(dāng)且調(diào)試和驗證推進(jìn)及時。每種系統(tǒng)規(guī)格中，都應(yīng)當(dāng)要求工程公司、供應(yīng)商以及承包商提供必需的文件，從而避免因為取得或起草這些文件產(chǎn)生的不必要的花費和延誤。

e) 建造期間，及時檢查文件并定期“導(dǎo)覽”能夠確保達(dá)到安裝確認(rèn)的要求。

f) 調(diào)試是將系統(tǒng)從完成狀態(tài)帶入運行狀態(tài)。是一個包括機械完工、啟動并循環(huán)的項目階段。調(diào)試具體表現(xiàn)為建造后驗證活動完成前之間的測試和文件記錄系統(tǒng)的系統(tǒng)化方法。

g) 調(diào)試文件的編制和執(zhí)行不應(yīng)當(dāng)只是為了順應(yīng)法規(guī)。但是，調(diào)試檢測及文件將滿足大多數(shù)安裝和運行確認(rèn)要求。

系統(tǒng)確認(rèn)文件

良好工程規(guī)范規(guī)定起草文件來證明設(shè)計以及水系統(tǒng)的運行符合設(shè)計要求。此文件包括工程技術(shù)、安裝、檢查以測試。此類文件是所有系統(tǒng)調(diào)試活動共有的，特別總結(jié)如下：

?說明設(shè)計意圖的系統(tǒng)描述

?   系統(tǒng)概略圖（P&ID）

?   編寫的系統(tǒng)規(guī)定

?   詳細(xì)的設(shè)計圖紙

?   供應(yīng)商手冊和圖紙

?   現(xiàn)場檢查和測試報告

?  系統(tǒng)確認(rèn)測試結(jié)果

由于它們對制藥產(chǎn)品的重大影響，水系統(tǒng)需要對這些文件的特定部分做額外強調(diào)。水和蒸汽系統(tǒng)的特殊設(shè)計要求包括在本指南的主體之內(nèi)。當(dāng)編輯文件和水系統(tǒng)有關(guān)時，應(yīng)當(dāng)特別注意以下幾點：

a) 可以用一個系統(tǒng)等大的圖（或多圖）來增強圖式文件，該圖上標(biāo)明了焊接的擱置和編號、相對高度、管線傾斜度以及排水點。

b)  系統(tǒng)規(guī)定中應(yīng)當(dāng)指明性能標(biāo)準(zhǔn)，以及設(shè)計參數(shù)。

C)現(xiàn)場檢查和測試報告應(yīng)當(dāng)包括清潔和鈍化的規(guī)程及報告，焊接參數(shù)文件和檢查報告、傾斜驗證，以及“盲管”缺乏的驗證。

d) 系統(tǒng)確認(rèn)測試可能是一個指明確認(rèn)測試要求的預(yù)批準(zhǔn)方案，也可能不是。另一方面，報告測試結(jié)果時應(yīng)直接和從系統(tǒng)設(shè)計及運行規(guī)定中得出的驗收標(biāo)準(zhǔn)做直接比較。

系統(tǒng)確認(rèn)測試還應(yīng)當(dāng)包括所有自動功能、特定溫度控制、分配系統(tǒng)速度、以及內(nèi)部水質(zhì)確定的驗證。

關(guān)于水系統(tǒng)確認(rèn)的其它細(xì)節(jié)可見相關(guān)的“ISPE 關(guān)于調(diào)試和確認(rèn)的基線?指南”。

系統(tǒng)確認(rèn)取樣程序

水系統(tǒng)的確認(rèn)必須唯一的，因為必須經(jīng)過一個長期的性能證明，并且水系統(tǒng)驗證應(yīng)服從使用率和初始給水水質(zhì)的變化。因此，制藥水系統(tǒng)驗證的取樣程序是唯一的和專門的。

要求進(jìn)行廣泛的取樣以建立并確定整個系統(tǒng)都可在特定的操作范圍下操作，并制定和評價系統(tǒng)操作和維護(hù)規(guī)程，此外還驗證生產(chǎn)出的水以及連續(xù)的送到用點的水滿足質(zhì)量規(guī)格和驗收標(biāo)準(zhǔn)。該程序部分有時被稱為性能確認(rèn)。

由于水超過了制藥品質(zhì)的關(guān)鍵影響，取樣程序和結(jié)果評估通常應(yīng)服從帶有明確定義的驗收標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)批準(zhǔn)的計劃或方案。此外還應(yīng)包括處理特定參數(shù)和分析結(jié)果的偏差的規(guī)程。

如下表所示，取樣程序由三個連續(xù)的階段構(gòu)成，每個階段都有特定的目的和取樣計劃。如運行確認(rèn)中的整體系統(tǒng)測試所示范的那樣，取樣程序的初始階段在水系統(tǒng)已經(jīng)顯示完全運行后開始。

只要分析結(jié)果是合格的，各個階段生成的水都可用于生產(chǎn)。應(yīng)考慮到水質(zhì)的預(yù)期應(yīng)用和影響，以確定使用前需要多少數(shù)據(jù)：

表10-1 取樣程序

10.3.1 階段1

該階段的目的是建立適當(dāng)?shù)牟僮鞣秶橹贫ㄇ鍧嵑拖疽?guī)程和頻率提供數(shù)據(jù)。應(yīng)在處理過程中的每個步驟之后以及每個用點處進(jìn)行取樣。此外，應(yīng)檢測進(jìn)入水系統(tǒng)的給水，并驗證其是否滿足相關(guān)“飲用水”規(guī)程。關(guān)于高純水系統(tǒng)的檢查的FDA指南建議每日取樣并持續(xù)2-4周，但也承認(rèn)可接受其他的取樣計劃。

在設(shè)計取樣方案中，應(yīng)考慮到系統(tǒng)的構(gòu)型、維護(hù)循環(huán)、水是如何取來使用的，以及每個可能的取樣點預(yù)期的或潛在的化學(xué)和微生物性質(zhì)的變化。在處理中，各個加工步驟的化學(xué)檢測是特定的，并且各個組件之間的微生物檢測對于確定微生物載量和組件處理負(fù)載的能力是非常重要的。

該階段結(jié)束時，應(yīng)制定系統(tǒng)操作和維護(hù)的SOP，并應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)可繼續(xù)暫時用于下一階段。應(yīng)檢查關(guān)鍵參數(shù)（電導(dǎo)率和TOC數(shù)據(jù)、消毒數(shù)據(jù)等）的系統(tǒng)日志、文件以及對危機警報的回應(yīng)或行為水平，以查證適當(dāng)?shù)囊?guī)程是否在位。此外，在此時還應(yīng)建立檢查經(jīng)確認(rèn)的檢測失敗遵循的程序。該程序的目的是評價失敗是某位點上的（如：某個特定的獨立的端口）還是整個系統(tǒng)的，并確定怎樣處理不同類型的失敗。

10.3.2 階段2

第二階段的目的是證明系統(tǒng)可在預(yù)設(shè)的操作范圍內(nèi)可連續(xù)的操作，并且當(dāng)依照SOP操作時能傳送處滿足質(zhì)量要求的水。FDA指南建議取樣計劃和持續(xù)時間和第一階段一樣。在階段1和階段2，應(yīng)對各個用點重復(fù)取樣。取樣方式應(yīng)和用水時去水方式一樣。例如，如果是直接并立即使用的水，取樣時應(yīng)不涉及一個漫長的預(yù)清潔過程。如果用水是由一個連著的膠皮管出來的，那么樣品也應(yīng)經(jīng)膠皮管取出。

建議每個取樣點至少每星期取樣一次。這樣，就可以發(fā)現(xiàn)污染的位置。（注意：對不常用的用點過于頻繁的取樣，會因人為的放水掩蓋了其初始的微生物生長。）在階段2應(yīng)收集充分的數(shù)據(jù)以建立微生物警報界限和行動界限（見10.4部分）。

10.3.3 階段3

第三階段目的是證明，在延長操作期（通常是一年），盡管存在可能因季節(jié)變化而引起的給水變化，系統(tǒng)仍能生產(chǎn)并輸送出滿足質(zhì)量要求的水。取樣位點、頻率和檢測規(guī)格是以已建立的規(guī)程為基礎(chǔ)的。對于注射用水系統(tǒng)，FDA指南建議至少每天要從一個用點取樣，在一周之內(nèi)將所有的用點都取到。在該階段的結(jié)束時（如，檢測一年以后），就認(rèn)為驗證已經(jīng)完成了。多數(shù)情況下，進(jìn)行的監(jiān)控將建立一份水質(zhì)的持續(xù)記錄。

10.4 驗收標(biāo)準(zhǔn)

對水的驗收標(biāo)準(zhǔn)取決于它的使用。對于純化水和注射用水來說，美國藥典（USP）中明確的描述了化學(xué)驗收標(biāo)準(zhǔn)。一般認(rèn)為在特定設(shè)計參數(shù)內(nèi)操作的一個設(shè)計良好的水系統(tǒng)是可以一直滿足這些標(biāo)準(zhǔn)的。因此，必須調(diào)查在階段1和階段2中出現(xiàn)的化學(xué)分析失敗以及經(jīng)校正的失敗的原因，以及（清晰表明的取樣錯誤和實驗室錯誤除外）必須延長取樣階段以重新建立性能的一致性。

USP沒有規(guī)定微生物質(zhì)量，但用戶可根據(jù)水的應(yīng)用來建立。USP在其總論章節(jié)介紹了對于不同的水的行動限度。注射用水的限度是10 CFU/100ml，純化水的限度是100 CFU/ml。這可作為系統(tǒng)確認(rèn)的初始驗收標(biāo)準(zhǔn)，但也允許一些靈活性，視系統(tǒng)設(shè)計和應(yīng)用而定。這種情況是允許的：出現(xiàn)單個偏差后，又進(jìn)行了一次合格的取樣，那么這就不構(gòu)成一次失敗。此外，由于注射用水的生產(chǎn)和分配系統(tǒng)固有的抑菌性，就可以認(rèn)為大多數(shù)樣品是符合初始驗收標(biāo)準(zhǔn)的。因此，對于WFI，需謹(jǐn)慎建立樣品的平均驗收標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)是在單個樣品的限度之下。對失敗的調(diào)查處理應(yīng)和化學(xué)分析失敗相似。

在階段1和階段中，應(yīng)建立正常的系統(tǒng)微生物限度。在階段3或更長遠(yuǎn)的時間，驗收標(biāo)準(zhǔn)可能就被修改為使用的警報限度和行動限度。這些也在考慮之內(nèi)，相對于正常的重復(fù)偏差以及微生物計數(shù)上增加的步驟。

10.5 確認(rèn)報告

應(yīng)編輯確認(rèn)數(shù)據(jù)并將結(jié)論寫入一份總結(jié)報告中。負(fù)責(zé)水系統(tǒng)操作和質(zhì)量保證的人員應(yīng)檢查并批準(zhǔn)該報告。在確認(rèn)取樣程序過程中應(yīng)撰寫并批準(zhǔn)一份臨時報告，因為這是在生產(chǎn)活動中的用水所需要的。在階段2的結(jié)尾應(yīng)準(zhǔn)備出一份總結(jié)報告，在整個階段3的過程中應(yīng)定期對其更新，并在階段3的結(jié)尾發(fā)行一份主要更新資料。

10.6 變更控制和再確認(rèn)

必須在變更對整個系統(tǒng)的潛在影響方面對系統(tǒng)變更進(jìn)行評估。在該評估的基礎(chǔ)上，確定所需的行動。這可能包含多方面的再確認(rèn)、集中的增加取樣的頻率，或日常的監(jiān)控程序的包含物。