問題6：飲用水與自來水，是一回事嗎？

自來水與飲用水是兩個(gè)不一樣的術(shù)語與概念。

自來水：是指通過自來水處理廠凈化、消毒后生產(chǎn)出來的符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的供人們生活、生產(chǎn)使用的水。生活用水主要通過水廠的取水泵站汲取江河湖泊及地下水，地表水，由自來水廠按照《國家生活飲用水相關(guān)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》，經(jīng)過沉淀、消毒、過濾等工藝流程的處理，最后通過配水泵站輸送到各個(gè)用戶。自來水在中國大陸一般不被用來直接飲用，但在世界某些地區(qū)由于采用了較高的質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)而直接飲用。

飲用水：是指供人生活的飲水和生活用水。飲用水包括干凈的天然泉水、井水、河水和湖水，也包括經(jīng)過處理的礦泉水、純凈水等。加工過的飲用水有瓶裝水、桶裝水、管道直飲水等形式。2007年7月1日，衛(wèi)生部和國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì)聯(lián)合發(fā)布新的《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB 5749-2006），該標(biāo)準(zhǔn)具有三個(gè)特點(diǎn)：加強(qiáng)了對(duì)水質(zhì)有機(jī)物、微生物和水質(zhì)消毒等方面的要求，該標(biāo)準(zhǔn)中的飲用水水質(zhì)指標(biāo)由原標(biāo)準(zhǔn)（GB 5749-85）的35項(xiàng)增至106項(xiàng)；統(tǒng)一了城鎮(zhèn)和農(nóng)村飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)；參考了世界衛(wèi)生組織的《飲用水水質(zhì)準(zhǔn)則》，實(shí)現(xiàn)飲用水標(biāo)準(zhǔn)與國際接軌。由于中國地域廣闊，各地具體情況不同，新標(biāo)準(zhǔn)中的水質(zhì)全部指標(biāo)最遲于2010年7月1日實(shí)施。中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）第99條規(guī)定：藥品生產(chǎn)用水應(yīng)適合其用途，應(yīng)至少采用飲用水作為制藥用水原料水。

自來水與飲用水是兩個(gè)概念。制藥行業(yè)中，最低級(jí)別的制藥用水為飲用水，基于國情考慮，大多數(shù)企業(yè)只能采用自來水為制藥用水的原水。如果自來水水質(zhì)不符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)，制藥企業(yè)需將自來水引入制水間進(jìn)行凈化處理，遵照中國GMP規(guī)定，自來水不允許直接用于制藥生產(chǎn)環(huán)節(jié)（包括洗手、潔具清洗）。原則上來講，飲用水工程為國家工程，自來水企業(yè)有責(zé)任輸送符合國家標(biāo)準(zhǔn)的飲用水到各個(gè)制藥企業(yè)的制水間，飲用水水質(zhì)判斷標(biāo)準(zhǔn)不能僅限于自來水企業(yè)的設(shè)備出口，應(yīng)該延伸到各個(gè)用水點(diǎn)用戶處。

這個(gè)責(zé)任誤區(qū)主要是市政管網(wǎng)無法時(shí)刻輸送給企業(yè)符合GB的飲用水，導(dǎo)致企業(yè)需要自行進(jìn)行凈化處理，在自行凈化自來水的過程中，產(chǎn)生了一系列將預(yù)處理列入純化水機(jī)的“中國特色”的誤區(qū)。

問題7：以飲用水為水源，經(jīng)過蒸餾法制備的注射用水內(nèi)毒素水平在什么級(jí)別？

注射用水的內(nèi)毒素藥典標(biāo)準(zhǔn)為不高于0.25EU/ml，飲用水中的內(nèi)毒素含量水平大概在10-100EU/ml水平，飲用水經(jīng)純化水機(jī)凈化后，其內(nèi)毒素水平大概會(huì)在1-10EU/ml水平,相當(dāng)于傳統(tǒng)預(yù)處理+RO/EDI的純化水機(jī)的內(nèi)毒素去除能力為1-2log水平。蒸餾法分為三種：單效蒸餾、多效蒸餾與熱壓蒸餾，目前，單效蒸餾水機(jī)因不節(jié)能等原因，已被淘汰。工業(yè)化生產(chǎn)的制藥企業(yè)普遍采用的是多效蒸餾水機(jī)與熱壓蒸餾水機(jī)。揚(yáng)州亞飛主要生產(chǎn)的是多效蒸餾水機(jī)，采用降膜式外加三級(jí)分離技術(shù)，是目前國內(nèi)制藥行業(yè)的首選。

通常情況下，熱壓蒸餾水機(jī)的內(nèi)毒素去除能力大概在2-3log水平，也就是說，采用飲用水直接制備注射用水時(shí)具有一定的風(fēng)險(xiǎn)性，但采用純化水經(jīng)熱壓蒸餾水機(jī)制備注射用水時(shí)，內(nèi)毒素含量低于0.1EU/ml，中國藥典規(guī)定：注射用水需采用純化水經(jīng)蒸餾制備而得，因此，企業(yè)采用熱壓式蒸餾水機(jī)在中國制藥企業(yè)使用是完全安全的。

多效蒸餾水機(jī)因設(shè)計(jì)不同，內(nèi)毒素去除能力不盡相同，例如，采用升膜法設(shè)計(jì)的多效蒸餾水機(jī)，內(nèi)毒素去除能力大概在2-3log水平；采用降膜法+外螺旋分離設(shè)計(jì)的多效蒸餾水機(jī)，內(nèi)毒素去除能力最高可以達(dá)到3-4log水平。美國藥典允許注射用水采用飲用水經(jīng)蒸餾制備而得，主要是基于部分多效蒸餾水機(jī)具有3-4log的內(nèi)毒素去除能力，飲用水為原水時(shí)，也能得到內(nèi)毒素含量低于0.01EU/ml的注射用水。

揚(yáng)州亞飛主要生產(chǎn)的是多效蒸餾水機(jī)，采用降膜式外加三級(jí)分離技術(shù)，是目前國內(nèi)制藥行業(yè)的首選。

問題8：純蒸汽與工藝蒸汽的區(qū)別是什么？

蒸汽在制藥企業(yè)中是一種重要的公共工程，主要為制藥用水的制備、工藝設(shè)備的溫度控制提供熱源，用于無菌工藝設(shè)備、器具、最終滅菌產(chǎn)品的滅菌等。蒸汽可大致分為工業(yè)蒸汽（Plant Steam或Black Steam）、工藝蒸汽（Process Steam）和純蒸汽（Pure Steam或Clean Steam）。

工業(yè)蒸汽主要用于非直接接觸產(chǎn)品的加熱，為非直接影響系統(tǒng)，又可細(xì)分為普通工業(yè)蒸汽和無化學(xué)添加蒸汽。普通工業(yè)蒸汽是指由市政用水軟化后制備的蒸汽，屬于非直接影響系統(tǒng)，用于非直接接觸產(chǎn)品工藝的加熱，一般只要考慮系統(tǒng)如何防止腐蝕；無化學(xué)添加蒸汽是指由純化過的市政用水添加絮凝劑后制備的蒸汽，屬于非直接影響系統(tǒng)，主要用于空氣加濕，非直接接觸產(chǎn)品的加熱，非直接接觸產(chǎn)品工藝設(shè)備的滅菌，廢料廢液的滅活等。無化學(xué)添加蒸汽中不應(yīng)該含有氨、肼等揮發(fā)性化合物。

工藝蒸汽屬于直接影響系統(tǒng)，主要用于最終滅菌產(chǎn)品的加熱和滅菌，冷凝液最少應(yīng)該滿足城市飲用水的標(biāo)準(zhǔn)。

純蒸汽屬于直接影響系統(tǒng)，經(jīng)蒸餾方法制備而成，冷凝液需滿足注射用水的要求。純蒸汽用于濕熱滅菌工藝時(shí)，還需在不凝性氣體、過熱度和干燥度方面達(dá)到EN285和HTM2010等標(biāo)準(zhǔn)的要求。純蒸汽是由原水制備，所使用的原水是經(jīng)過處理并至少滿足飲用水要求，不少企業(yè)會(huì)采用純化水或注射用水制備純蒸汽，純蒸汽不含揮發(fā)性添加劑，因此不會(huì)受到胺類或肼類雜質(zhì)的污染，這對(duì)于預(yù)防注射劑產(chǎn)品的污染是極其重要的。

在蒸汽系統(tǒng)設(shè)計(jì)過程中采用哪種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的蒸汽，可參考ISPE推薦的決策樹，如下圖所示。

問題9：采用飲用水為源水，通過傳統(tǒng)預(yù)處理+RO/EDI的純化水機(jī)工藝，純化水內(nèi)毒素水平在什么級(jí)別？

注射用水的內(nèi)毒素藥典標(biāo)準(zhǔn)為不高于0.25EU/ml，飲用水中的內(nèi)毒素含量水平大概在10-100EU/ml水平，飲用水經(jīng)純化水機(jī)凈化后，其內(nèi)毒素水平大概會(huì)在0.1-1EU/ml水平,相當(dāng)于傳統(tǒng)預(yù)處理+RO/EDI的純化水機(jī)的內(nèi)毒素去除能力為2-3log水平。實(shí)際上，國外有些企業(yè)，直接用飲用水+預(yù)處理+RO/EDI實(shí)現(xiàn)注射用水的制備。

問題10：腸道吸收與非腸道吸收對(duì)于制藥用水的本質(zhì)區(qū)別是什么？

腸道吸收藥物因?yàn)橥ㄟ^了腸道的“過濾”作用，對(duì)制藥用水中的內(nèi)毒素指標(biāo)沒有要求；非腸道吸收藥物，例如注射劑，因?yàn)闆]有經(jīng)過腸道“過濾”，對(duì)制藥用水中的內(nèi)毒素指標(biāo)往往具有很高的要求，否則容易引起熱原反應(yīng)。這也是純化水與注射用水水質(zhì)指標(biāo)中一個(gè)非常明顯的差異。需要注意的是：腸道吸收時(shí)，不允許有大腸桿菌的污染，這也是飲用水指標(biāo)中明確“大腸桿菌不可見”的主要原因。

問題11：在線微生物限度檢測(cè)儀器對(duì)傳統(tǒng)平板計(jì)數(shù)法帶來了哪些革命性的沖擊？

與TOC檢測(cè)法顛覆易氧化物檢測(cè)法類似，“激光誘導(dǎo)熒光光譜（LIF）測(cè)量技術(shù)”顛覆了“平板計(jì)數(shù)法”，它科學(xué)地解決了“大多數(shù)微生物是無法培養(yǎng)成菌落數(shù)的”這一客觀存在的現(xiàn)實(shí)問題，因此，在線微生物檢測(cè)技術(shù)將很可能帶來世界范圍內(nèi)微生物限度檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的重新制定。 

建立以“激光誘導(dǎo)熒光光譜（LIF）測(cè)量技術(shù)”為背景的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)及PQ執(zhí)行措施，是一個(gè)全新的課題。它將不僅是對(duì)中國制藥行業(yè)的挑戰(zhàn)，也是對(duì)包括美國在內(nèi)的全世界范圍內(nèi)制藥用水微生物檢測(cè)技術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)的挑戰(zhàn)。

與在線TOC檢測(cè)技術(shù)類似，激光誘導(dǎo)熒光光譜（LIF）測(cè)量的實(shí)時(shí)微生物檢測(cè)技術(shù)將在接下來的10年會(huì)直接推動(dòng)具有微生物檢測(cè)需求的的行業(yè)，例如半導(dǎo)體或電子行業(yè)，但制藥行業(yè)因?yàn)閷?duì)微生物的檢測(cè)實(shí)時(shí)性需求并不是最緊迫需求，制藥用水藥典指標(biāo)檢測(cè)方法的更新相對(duì)較慢，但相信未來還是會(huì)帶來很大的變革的，比較PAT技術(shù)是主導(dǎo)發(fā)展方向。